糖尿病是一种慢性疾病，其主要病理特征是血糖升高。当血糖长时间处于不受控制的状态时，会对许多身体系统造成严重损害，尤其是神经和血管。根据国际糖尿病联合会的报告，2021年全球约有5.36亿成年人患有糖尿病，预计到2045年将达到7.832亿。在过去的几十年里，为获得胰岛素（Ins）的长效释放，相关学者在改善Ins制剂方面做出了重大努力，包括构建Ins类似物、化学修饰的长效胰岛素和Ins自组装存储库。
 

在糖尿病的临床治疗中，直接注射Ins或Ins类似物是一种通过促进肝脏、脂肪和骨骼肌细胞中的葡萄糖代谢来降低血糖（LBG)）水平的肽激素，是一种流行的标准方法。但长期每天需要注射给患者带来了极大的痛苦和不便，导致大多数糖尿病患者的依从性较低。更严重的是，患者对注射Ins的剂量控制不力，过量或注射不足，会导致意想不到的治疗结果。因此，如何保证血糖的及时控制和Ins的长期释放仍然是研究的重点。
 

2023年6月，国科温州研究院昝兴杰团队在Advanced Science(IF: 17.521) 发表题为“pH-Responsive Hexa-Histidine Metal Assembly (HmA) withEnhanced Biocatalytic Cascades as the Vehicle forGlucose-Mediated Long-Acting Insulin Delivery”的研究论文，提出了一种葡萄糖响应性Ins递送系统。

 

图 1

a) 将GOx、CAT和Ins共包埋在HmA中

b) 对葡萄糖的快速反应和体内Ins的延长释放用于T1D治疗

 

作者将葡萄糖氧化酶（Gox）、过氧化氢酶（CAT）和Ins共封装到六聚组氨酸（HmA）中形成HmA@GCI颗粒，该方案显示出被封装蛋白（GOx、CAT和Ins）的高负载率，并增强了GOx和CAT的生物催化活性。将HmA@GCI注射到T1D小鼠皮下时，葡萄糖被催化成葡萄糖酸和H₂O₂。随着葡萄糖酸的生成，局部pH降低，导致HmA颗粒的崩解及Ins释放。同时，有毒副产物H₂O₂被CAT催化成氧气和水。GOx和CAT之间生物催化级联反应效率的提高降低了GOx有毒副产物对细胞的伤害。
 

结果表明，该策略可以通过单次皮下注射维持5天以上的正常血糖状态，具有良好的降血糖效果和生物相容性，连续注射24天以上未检出免疫原性和全身生物毒性。HmA@GCI是一种安全、长效的降糖药，具有临床应用前景，有望成为葡萄糖介导的胰岛素经皮给药在T1D治疗中的智能递送载体。

 

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