本文基于前期开发多种肿瘤微环境响应递药系统的研究基础上，创新性研制了一种包载转化生长因子-β受体1（TGF-β 1）的抑制剂和溴结构域蛋白4（BRD4）的抑制剂的多功能纳米囊泡，靶向研究免疫排斥性肿瘤（immune-excluded tumors，IETs），获得了突破性的治疗进展。
 

IETs由于固有和获得性免疫抵抗，对目前的免疫治疗反应有限。特别是胰腺癌和三阴性乳腺癌等IETs，具有免疫原性低、肿瘤内T淋巴细胞浸润不足、免疫抑制性肿瘤微环境等特征，严重影响了现有治疗方案的疗效，给这类癌症治疗带来了难以突破的阻碍。
 

转化生长因子β（TGF-β）相关的信号通路是诱导肿瘤免疫耐受的关键机制之一。TGF-β是一种多效性细胞因子，在肿瘤免疫中发挥着多种作用，如晚期肿瘤中过度表达，可显著降低细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的抗肿瘤功能；通过TGF-β/Smad信号通路，促进癌相关成纤维细胞的激活，诱导肿瘤纤维化。通过抑制T淋巴细胞向肿瘤组织浸润，导致先天性免疫耐受。

 

 

2023年6月16日，中国科学院上海药物研究所、复旦大学上海医学院华东医院的于海军研究团队在国际知名期刊Nature Communications（IF=16.6）上发表了题为Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy的文章。该团队研究发现，TGF-β1可以缓解肿瘤纤维化，促进肿瘤浸润T淋巴细胞的募集。
 

脂质基纳米囊泡被用于这一研究，因为它们具有独特的临床转化潜力，包括满足脂质成分的生物安全性、高药物负载能力和延长血液循环。
 

基于前期大量的研究，该团队构建了一个用于肿瘤特异性共递送TGF-β和光敏剂焦脱镁叶绿酸a(PPA)的纳米微囊。负载LY的纳米微囊可抑制肿瘤纤维化，促进T淋巴细胞在肿瘤内的浸润。这些纳米微囊进一步被含有BRD4抑制剂的亲脂性前药-JQ1包装，降低肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-1）的表达，进而克服获得性免疫抵抗。
 

靶向TGF-β信号通路灭活CAFs，突破“物理屏障”，可能是克服CTL排斥，为基于纳米药物的免疫治疗IETS铺平道路，是提高肿瘤免疫治疗疗效的一种有前景的策略，有助于药物肿瘤治疗中靶向发挥更好的免疫治疗效果。

 

联科生物产品助力生命科学研究

这篇论文所使用的联科Anti-Mouse CD45, PE (Clone:30-F11)流式抗体产品（F2104502），CD45主要检测的是白细胞共同抗原，它是一种单链跨膜糖蛋白，在淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、不成熟的交叉网状细胞以及巨核细胞上均有表达。该指标在大多数血淋巴肿瘤上也大量表达，如白血病和恶性淋巴瘤，因此在临床应用上的价值主要体现在其对白细胞共同抗原的检测上，有助于鉴别淋巴系疾病，监测炎症反应，评估预后和预测治疗反应
 

CD45在临床上的应用主要包括：

 

1.肿瘤的早期筛查和诊断：CD45淋巴细胞是淋巴系病变中常用的检测指标之一，通常被用来检测淋巴细胞的分化情况，有助于鉴别淋巴瘤和其他非淋巴瘤性淋巴系疾病，如结核病、疱疹病毒感染、慢性淋巴细胞白血病等。

2.监测炎症性实验模型的进展：通过对CD45抗原的检测，可以实时跟踪不同类型细胞的变化，有助于研究炎症性实验模型的细胞凋亡及炎症反应。

3.评估预后和治疗反应：CD45的表达水平可以帮助预测某些癌症的预后，例如，当CD45分子在前B淋巴细胞肿瘤中阴性表达时，往往预示着预后不佳。同时，CD45也可能是一个潜在的治疗靶点，其靶标的筛选有助于临床上的治疗设计。
 

参考文献：

Mengxue Zhou, Zhiai Xu, Haijun Yu,et al. Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy. Nature Communications 14, Article number: 3593 (2023).
 

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39035-x