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癌症的全身免疫（下）--“祸不单行”与“精准打击”
人阅读 发布时间：2022-03-06 11:27
上期我们为大家分享了肿瘤引起的免疫干扰和免疫治疗中的全身性免疫反应，本期我们将继续为大家分享癌症及其免疫治疗的研究进展。
癌症中的继发性免疫挑战
对于癌症患者而言，先前的免疫记忆和免疫系统的状态极大地决定了对继发性免疫挑战的反应。由于全身免疫状态在携带肿瘤的个体中明显重组，这可能对新免疫反应的协调产生功能性后果。有研究结果表明，全身免疫系统的表型和组成的显著改变可能导致TME之外的继发性挑战的免疫反应发生改变。正如上一期中所述，一个功能正常的外周免疫系统对新的抗肿瘤免疫反应的发展至关重要，因此必须理解在肿瘤负荷状态下，机体的免疫决策是如何做出的。
近年来，有研究开始对肿瘤负荷下的免疫状态导致外周继发性免疫反应减弱的原因进行了分析。研究显示，乳腺癌小鼠模型对继发性免疫挑战以及对同种异体肿瘤的排斥反应受到损伤，抗体反应和T细胞增殖均发生减弱(图1-a)。相似地，感染了李斯特菌的乳腺癌小鼠，其脾脏抗菌反应减弱，体现为细菌感染后2天内树突状细胞CD86、CD80、CD83表达量的下降。这最终导致CD8+ T细胞的增殖和分化水平下降 (图1-b)。此外，与健康小鼠相比，携带B16黑色素瘤或 AT3 乳腺肿瘤的小鼠，CD8+ T细胞对脑膜炎病毒的反应受到抑制；携带胰腺肿瘤小鼠的脾脏中CD8+ T细胞增殖和分化也受到损伤。
上述以及其他一些研究的结果表明，在患癌状态下，树突状细胞和CD8+ T 细胞之间的相互作用不会处于最佳水平。因此，旨在刺激新的CD8+ T细胞反应的治疗策略必须克服这些障碍。
图1. 癌症背景下的继发性免疫挑战
癌症的全身免疫生物标志物
尽管人们已经注意到，可以利用全身免疫系统开发预测性的生物标志物，但目前绝大多数免疫治疗临床试验仍然在没有生物标志物指导的情况下进行，且目前还没有足够确定的全身性免疫生物标志物。因此，外周血中的免疫生物标志物有机会帮助指导患者的治疗方案制定。
从常规全血细胞计数中量化的简单指标已被证明与各种人类恶性肿瘤的患者预后相关（表1）。其中，中性粒细胞与淋巴细胞的比率已成为各种癌症类型患者的预后指标。此外，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌患者中，对ICI免疫治疗的反应可能性也与中性粒细胞和淋巴细胞的比例有关。
最近的各种研究也表明，外周血中CD8+ T细胞的增殖和扩增与对 ICI的反应性有关。在黑色素瘤中，外周T细胞增殖与肿瘤负荷的比率显示与对抗PD-1治疗的反应性有关。因此，最近的一系列研究已经确定了在外周血分析中捕获的生物标志物对免疫治疗的重要性，为免疫监测改善患者的预后护理提供了机会。
表1. 癌症中的外周免疫生物标志物
总结与展望：
如果想要全面了解不同肿瘤类型、患者群体和疗法中的免疫反应，需要对TME和外周免疫组织中的宏观环境变化都进行详细地了解。尽管已在患有肿瘤的个体中观察到许多外周免疫组织的改变，但驱动这些改变的许多机制仍然不明朗。因此，研究者还需要对肿瘤驱动外周免疫重组的机制进行深入分析，以便制定治疗方案，将患者被破坏的免疫系统恢复到健康的稳定状态。除了免疫系统的重组之外，越来越多的研究表明，受肿瘤影响的免疫系统与未受干扰的免疫系统的功能不同。
此外，研究发现在多个肿瘤模型中手术切除或阻断特定细胞因子可以恢复许多外周免疫干扰，这表明肿瘤免疫宏观环境具有显著的可塑性，将来自肿瘤和外周的检测结果进行配对，可能有助于识别生物标志物。这些生物标志物可以通过抽血轻松取样，并提供重要的临床信息以指导治疗。
参考文献：
Hiam-Galvez, Kamir J et al. Systemic immunity in cancer. Nature reviews. Cancer vol. 21,6 (2021): 345-359. doi:10.1038/s41568-021-00347-z
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