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客户论文分享(8)丨这些神奇的人工系统,或许对肿瘤治疗有重要意义

人阅读 发布时间:2022-08-30 10:00

IF = 19.924 |一种用于肿瘤治疗的可注射水凝胶重塑腺苷能轴

 

三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)是细胞内最丰富的代谢物之一,一旦被释放到细胞外环境,就会成为重要的生物信使。细胞外ATP通过增强其免疫原性,在启动肿瘤特异性免疫应答中起着至关重要的作用。具体来说,凋亡肿瘤细胞的细胞外ATP可以特异性结合位于树突状细胞(dendritic cells, DCs)表面的ATP受体P2Y2,从而将DCs招募到凋亡位点,通过增强聚集促进DCs的活化。然而,一种被称为腺苷能轴的负反馈机制,先天存在于肿瘤微环境(TME)中,通过外核苷酶CD73和CD39将ATP转化为腺苷。转化后的腺苷通过与T细胞表面的A2A腺苷受体(A2AR)结合,调节效应T (Teff)细胞的增殖和细胞毒性,促进其向调节性T (Treg)细胞分化。因此,ATP动员的免疫原性TME由于腺苷能轴被逆转为免疫抑制的TME,削弱了对肿瘤的免疫反应。
 

 

近日,来自山东大学的研究团队在期刊Advanced Functional Materials上发表了题为:A An Injectable Hydrogel Reshaping Adenosinergic Axis for Cancer Therapy的研究论文。该团队首次报道了一种可注射水凝胶,实现了以ATP为基础的抗肿瘤免疫反应的级联放大,在逆转腺苷能轴负反馈的同时具有很强的免疫原性,从而有力地抑制肿瘤进展。

研究团队通过可注射水凝胶策略,以代谢免疫抑制腺苷为免疫增强肌苷来重塑腺苷能轴,从而实现一种强大的癌症治疗。水凝胶中含有海藻酸钠(SA)、ADA、自噬诱导剂苯1,2,3-三羧酸(BTC)和化疗药物阿霉素(DOX),由于SA和肿瘤微环境钙离子(Ca2+)的螯合作用,可在肿瘤部位胶凝形成注射用水凝胶(S@ABD),导致腺苷能轴的免疫源性生态位重编程。DOX与BTC的协同作用,可产生了丰富的ATP,并具有杀瘤作用。同时,ADA催化腺苷转化为肌苷,不仅可以调节腺苷的积累,还可以使腺苷转化为免疫增强剂。因此,随着增值免疫调节剂的产生,腺苷能轴的负反馈被逆转,以增强对肿瘤的免疫反应。

 

 

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IF=12.262 ▏一种可用于结肠癌术后放射治疗的硝化应激诱导系统

 

活性氮通过增强的硝化应激诱导生物大分子(如脂质、蛋白质和DNA)的损伤。硝化应激是一氧化氮(NO)或NO来源的活性氮(RNS)与活性氧(ROS)发生生化相互作用而产生的生物学过程。细胞内硝化应激主要是RNS的产生速度超过细胞的中和能力,通过过氧亚硝酸盐(ONOO)、亚硝酸盐、过氧化氢或过氧化物酶途径诱导细胞内蛋白酪氨酸硝化,导致一系列细胞损伤。

研究表明,ONOO是细胞凋亡最具潜力的氧化硝化诱导剂。当O2•−和NO在几十微米范围内产生时,二者会迅速结合形成ONOO。ONOO能够调节功能蛋白的数量,破坏线粒体的代谢功能,通过脂质过氧化降解膜结构,诱导DNA链断裂,破坏核酸,并削弱DNA损伤修复,增加细胞凋亡率。虽然ONOO诱导的硝化应激在肿瘤治疗中具有优势,但是在肿瘤深部可控地生成ONOO是一个难题。

 

 

来自哈尔滨工程大学的研究团队在期刊Nano Letters上发表了题为Tailoring Silica-Based Nanoscintillators for Peroxynitrite-Potentiated Nitrosative Stress in Postoperative Radiotherapy of Colon Cancer的研究论文,报道了使用可控的ONOO增强硅基纳米闪烁体(PEG/ SCNPs @ DMSN-SNO-g-C3N4, P/SMNO-C) 提高细胞内硝化应激,有效用于结肠癌术后X射线控制的放射治疗。

 

 

纳米闪烁体作为桥梁,一方面沉积高能X射线用于敏化RT;另一方面,它们将X射线光子转化为紫外线,唤醒周围的光敏NO供体和纳米级半导体。P/SMNO-C主要通过增加DNA损伤积累的策略发挥其抗癌作用,即直接利用高能辐射电离DNA,间接利用超载的ONOO下调GS,导致DNA损伤修复延迟。产生的ONOO和NO作为功能性血管扩张剂可以显著降低HIF-1α的表达,从而克服缺氧相关的辐射抗性。此外,P/SMNO-C通过ONOO硝化作用诱导线粒体损伤,扰乱其正常代谢功能,导致caspase介导的细胞凋亡。该研究成功地构建了一种结构可调节、毒性可忽略的新型硅基过氧硝酸盐强化的硝化应激诱导系统,该系统在X射线照射下实现了体内DNA损伤的高效积累,实现了结肠癌术后低剂量放射治疗,在结肠癌术后放疗方面具有广阔的应用前景。

 

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