IF = 32.086 |一种用于封装siRNA的溶酶体激活的四面体纳米盒

 

截至目前，已有十余种寡核苷酸药物获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准;多为反义寡核苷酸和短干扰RNA (siRNA)药物。靶向寡核苷酸的传递效率，包括细胞不渗透、核酸酶降解和溶酶体逃逸失败仍然是研究的挑战。为了克服这些技术难点，人们设计了多种保护siRNA的载体，包括脂基纳米颗粒、高分子材料和无机纳米载体。由于具有大量的自组装、高生物物理可控性和可行的定制优化等优势，DNA纳米结构在寡核苷酸纳米颗粒传递体系中具有独特优势，特别是四面体框架核酸(tFNAs)，它们被认为是具有巨大研究潜力的药物传递工具。

 

 

近日，来自四川大学华西口腔医学院的研究团队在期刊Advanced Materials上发表了题为：A Lysosome‐Activated Tetrahedral Nanobox for Encapsulated siRNA Delivery的研究论文。该研究制作的纳米盒为siRNA提供了一种动态pH敏感性传递系统，并可作为其他小RNA的扩展策略。

 

 

受四面体支架内部原始稳定空间的启发，研究团队制造了一个动态溶酶体激活的tFNA纳米盒，用于封装短干扰RNA (siRNA)。为了探索纳米盒的传递能力和基因沉默效应，他们选择肿瘤坏死因子α (TNF-α)为靶点，将靶向TNF-α的siRNA (nanobox- sir)转染到富含溶酶体的巨噬细胞中。封闭的四面体结构赋予siRNA更强的抗RNase和血清的能力，并使其在运输过程中与运载工具牢固集成。此外，纳米盒的pH响应开关允许siRNA在细胞培养温度下进入溶酶体时受控释放。nanobox-siR显著下调脂多糖(LPS)刺激下TNF-α的mRNA水平，表现出与Lipofectamine3000转染siRNA (Lipo3000-siR)相当的基因沉默效果。炎症相关的各种分析也表明，nanobox-siR可以抑制炎症诱导反应，这在体内实验中进一步得到证实。就文中研究的纳米盒而言，所选择的30 bp边长可以适应长达25 bp的寡核苷酸，包括大多数dicer-substrate siRNA甚至miRNAs。

 

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IF = 18.962 | 生物激发的磁性纳米复合物可放大肿瘤相关巨噬细胞的干扰素基因刺激因子激活以增强癌症免疫治疗

 

近年来，免疫疗法在治疗晚期或转移性癌症方面取得了显著的临床进展。然而，由于免疫抑制肿瘤微环境(ITM)的存在，以及浸润肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)不足，只有一小部分接受治疗的癌症患者受益于目前的免疫疗法。缓解肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)诱导的ITM，招募肿瘤特异性CTLs到肿瘤微环境(TME)仍然是癌症免疫治疗面临的巨大挑战。

研究表明，干扰素基因刺激因子(STING)通路对于I型干扰素(如IFN-β)的分泌和随后T细胞与抗原提呈细胞(APCs)，特别是树突状细胞(DCs)的活化至关重要。IFN-β可以吸引传统的I型DC (cDC1s，如CD8α⁺和CD103⁺ DC)进入肿瘤和引流瘤淋巴结(tdLNs)，激活肿瘤特异性CTLs。尽管DCs中的STING通路在癌症免疫治疗中已经被广泛探索，但到目前为止，TAMs中STING的功能还很少被研究。

 

 

针对TAMs中STING的功能，来自中国科学院上海药物研究所的团队进行了研究，并在期刊Nano Today发表了文章：Bioinspired magnetic nanocomplexes amplifying STING activation of tumor-associated macrophages to potentiate cancer immunotherapy。该研究证明了TAMs复极化的免疫级联和生物激发磁性纳米颗粒能够放大STING激活，这可能为加强癌症免疫治疗提供新的思路。

 

激活STING通路示意图

 

研究团队证明了：（1）超细氧化铁纳米颗粒 (UIONPs) 能够有效地将巨噬细胞复极化为M1表型，缓解ITM，抑制肿瘤的生长。（2）UIONPs + PHMA联合作用可诱导TAMs 的M1复极化、M1-TAMs STING激活和IFN-β分泌、CD8α⁺/CD103⁺ DCs向TME和tdLNs募集、CTLs瘤内浸润，从而抑制肿瘤在体内的生长。（3）生物诱导的磁性纳米复合物能够在体内激活TAMs中的STING通路。（4）生物诱导的磁性纳米复合物通过激活STING通路的免疫级联反应，能够招募CTLs并缓解ITM。（5）生物诱导的磁性纳米复合物在体内解除TAMs中的ITM，并激活STING通路。（6）与ICB联合用于治疗，可增强磁性纳米复合物的抗肿瘤性能。综上所述，该研究可能为TAMs中STING的激活和改善T细胞免疫治疗提供了一个强有力的策略。

 

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