标曲范围	7.81-500 pg/ml
灵敏度	0.72 pg/ml
样本可测率	100%
样本值	22.1–66.6   pg/ml
回收率	93.7%
板内变异	8.13%
板间变异	5.93%

 

01 GDF-15 简述

生长分化因子-15 (Growth differentiation factor-15, GDF-15)是TGF-β超家族的成员之一。TGF-β家族成员分为四大类，激活素/抑制素、TGF-b1/2/3、Mullerians抑制物和骨形态发生蛋白，可帮助调节细胞功能，如细胞生长、分化、粘附、迁移和凋亡。GDF-15属于骨形成蛋白组，由不同细胞类型表达，因此，它被称为多效性细胞因子。GDF-15又被称为巨噬细胞抑制细胞因子-1 (MIC-1)、非甾体抗炎药激活基因-1 (NAG1)、前列腺衍生因子、胎盘骨形态发生蛋白和胎盘转化生长因子。其在炎症、肿瘤、心血管疾病和肥胖等不同的病理过程中发挥着不同生物作用。

02 GDF-15 的受体及其生理功能

GDF-15基因位于19号染色体p13.1-p13.2区域，高度保守，由2个外显子和1个内含子组成，编码308个氨基酸蛋白Pre-pro-GDF-15 (35 kDa)。Pre-pro-GDF-15由一个经典信号序列(29个氨基酸)、一个前肽结构域(167个氨基酸)和一个成熟结构域(112个氨基酸)组成。Pre-pro-GDF-15的N端包含一个由12个氨基酸组成的疏水信号肽，C端包含7个连续的半胱氨酸，构成一个保守结构域。对数千种人类膜相关蛋白的三次独立筛选证实胶质细胞源性神经营养因子α样受体（GDNF-family receptor α-like，GFRAL）是GDF-15的受体，GFRAL的激活可使大脑最后区 （area postrema, AP）和孤束核 （nucleus of the solitary tract, NTS）致敏，从而下调摄取量。在生理条件下，GDF-15主要表达于前列腺和妊娠期胎盘(滋养层)。在肝、肺、肾、骨骼肌、胰腺、心脏和结肠中也能检测到少量的GDF-15。在胚胎期，它在肺和肾中高度表达，在脑和肝脏中少量表达。

 

GDF-15参与糖脂代谢疾病的模型图（Qing-Ao Xiao，2022 ）

 

03 GDF-15 在部分相关疾病中的研究

ⅠGDF-15 与肿瘤

GDF-15在癌症早期和晚期进程中发挥着不同的作用。疾病早期 GDF-15 通过抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡发挥抑制癌症发生的作用，而疾病晚期 GDF-15 通过促进细胞的增殖、迁移和癌细胞的转移发挥促进癌症发生的作用。在很多晚期癌症患者组织和血清中均可检测到 GDF-15表达水平增加，如在卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌及黑素瘤中。

尽管GDF-15在各种肿瘤组织中的表达高低不一，但是GDF-15在裸鼠体内抑制肿瘤生长的作用是肯定的，Beck等（2006）建立了GDF-15过表达的鼠模型，用来确定GDF-15是否能抑制肿瘤的形成。首先用大肠癌致癌剂氧化偶氮甲烷处理小鼠，发现转基因小鼠的结肠中发生新生肿物的数量较野生型小鼠明显减少，表明GDF-15可能具有抑制化学药物诱发的肿瘤形成的作用。

Ⅱ GDF-15 与脑梗死

脑梗死是血液循环障碍引起局部脑组织缺血、缺氧导致的组织坏死。动脉粥样硬化、高血压、动脉炎、血液病等多种因素均可导致脑梗死。血管壁本身的病变是该病的基础， 其中动脉粥样硬化是最常见的血管壁病变。GDF-15 可通过 PI3K 信号传导通路促进炎性细胞的播散和迁移，加速动脉粥样硬化的进展。有研究发现， GDF-15 也可通过调节白细胞介素 6 （IL-6）依赖的炎症反应， 引起血管损伤，加速动脉粥样硬化的进程。

大脑中动脉栓塞模型鼠的海马和皮质神经元中GDF-15升高，进一步证实了GDF-15是损伤诱导因子。然而，野生型和基因敲除型小鼠梗死区域大小相当，提示GDF-15与级联损伤反应相关而非神经元保护因子。

Ⅲ GDF-15 与心血管疾病

GDF-15 在心肌缺血、缺氧、心肌压力负荷增加和氧化应激等病理情况下表达升高，发挥抑制心肌肥大、重塑，抑制心肌细胞凋亡等保护性作用。研究证实，通过依赖 Smad 的信号通路，GDF-15 激活 Smad2 和 Smad3 可起到抑制心肌细胞凋亡、抵 抗 心 肌 细 胞 肥 大 的 保 护 作用。GDF-15 还能激活 PKB，调节心肌细胞的生存，激活 ERK1、ERK2 信号通路，调控心肌细胞的活力，共同保护心肌细胞。

Kempf等(2006)发现在小鼠缺血再灌注模型中，GDF-15基因敲除组相比野生型小鼠心肌梗死面积更大并且在梗死区域发生更多的心肌细胞调亡，心脏破裂,死亡率明显增加。卫兵艳（2020）研究发现 GDF-15 能够促进 AMI 小鼠缺血心脏的血管新生，抑制梗死及胶原纤维沉积，对改善 AMI 的心功能有非常积极的作用。

Ⅳ GDF-15 与骨缺损

血管生成与骨代谢密切相关，血管生成细胞因子可促进骨的发育和再生，加速骨的愈合和修复。GDF-15 与血管生成和骨代谢相关，局部微血管为骨组织发育、代谢提供营养，刺激骨的发育再生，促进骨的愈合和修复，此过程是血管生成通过激活一些成骨相关的信号通路来实现。病理情况下，GDF-15 可通过激活 HIF-1α 信号通路来促进骨生成。成骨细胞中的 HIF-1α 信号通路活化可提高细胞内的血管内皮生长因子水平，促进血管生成进而促进骨再生。

Ⅴ GDF-15 与神经系统

GDF-15能促进胚胎期鼠的多巴胺能神经元的生存和分化。其在体内和体外都对发育中和受损多巴胺能神经元具有保护作用，可能对帕金森病和血清素激活系统失调具有治疗效果。Strelau发现GDF-15基因敲除的小鼠出生后脊髓、面祌经、三叉神经的运动祌经元逐渐缺失，在6月大时最大缺失量可达到20%，同时伴随有明显运动能力损伤。脊神经节感觉神经元也有20%缺失，但交感神经元不受影响。
 

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本文内容主要摘自：

● Qing-Ao Xiao, Qian He, Jun Zeng, et al. GDF-15, a future therapeutic target of glucolipid metabolic disorders and cardiovascular disease[J], Biomedicine & Pharmacotherapy, 2022, 146.

● Rsl A, By B, Lin X, et al. Roles and Regulation of Growth differentiation factor-15 in the Immune and tumor microenvironment[J]. Human immunology, 2021, 82(12):937-944.

● P Vaňhara, Hampl A, A Kozubík, et al. Growth/differentiation factor-15: prostate cancer suppressor or promoter? [J]. Prostate Cancer & Prostatic Diseases, 2012, 15(4):320.

● 杨纪粉, 卢婷婷, 纪向虹,等. 生长分化因子15的临床应用研究进展[J]. 医学综述, 2018, 24(23):5.

● 杨希帅. 生长分化因子-15(GDF-15)研究进展[D]. 山西医科大学, 2012.