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“内外兼修”的细胞凋亡

人阅读 发布时间:2020-07-27 17:30


细胞凋亡的途径主要有两条:

• 外源性途径-通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶Caspase;

• 内源性途径-通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活Caspase。

这些活化的Caspase可将细胞内的重要蛋白降解,引起细胞的凋亡。

 
外源性途径——Caspase(半胱天冬氨酸酶)的激活

 

Caspase属于半胱氨酸蛋白酶,相当于线虫中的CED-3,这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶,一旦被信号途径激活,能将细胞内的蛋白质降解,使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点:

     • 酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性;

     • 总是在天冬氨酸(Asp, D)之后切断底物,所以命名为Caspase(cysteine aspartate-specific protease),方便起见也称之为凋亡酶;

     • 都是由两大、两小亚基组成的异四聚体,大、小亚基由同一基因编码,前体被切割后产生两个活性亚基。

 

最早发现人类中与线虫CED-3同源的基因是ICE,即白介素-1β转换酶(Interleukin-1β-converting enzyme)基因,因该酶能将白介素前体切割为活性分子,故得此名。通过cDNA杂交和查找基因组数据库,在人类细胞中已发现11个ICE同源物,根据同源性多寡可分为2个亚族:

     • ICE亚族,包括Capsase-1,Caspase-4,Caspase-5和Caspase-13,参与炎症反应。

     • CED-3家族,Capsase-2,Caspase-3,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-8,Caspase-9和Caspase-10。参与细胞凋亡。此家族根据在细胞凋亡途径中所处位置及功能,又分为两类:一类为执行者(executioner 或 effector),如Caspase-3、6、7,它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白,引起凋亡,但不能通过自催化(autocatalytic)或自剪接的方式激活;另一类为启动者(initiator),如Caspase-8、9,受到信号后,能通过自剪接而激活,然后引起Caspase级联反应,如Caspase-8可依次激活Caspase-3、6、7。
 

内源性途径——线粒体介导的细胞凋亡

 

细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放,作为凋亡诱导因子,细胞色素c能与Apaf-1、Caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体(apoptosome),然后召集并激活Caspase-3,进而引发Caspases级联反应,导致细胞凋亡。
 


目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔(permeability transition pore)或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体PT孔主要由位于内膜的腺苷转位因子(Adenine nucleotide translocator,ANT)和位于外膜的电压依赖性阴离子通道(Voltage dependent anion channel,VDAC)等蛋白所组成,PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素c释放。Bcl-2家族蛋白对于PT孔的开放和关闭起关键的调节作用,促凋亡蛋白Bax等可以通过与ANT或VDAC的结合介导PT孔的开放,而抗凋亡类蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等则可通过与Bax竞争性地与ANT结合,或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。


Bcl-2家族的结构和能形成离子通道的一些毒素(如大肠杆菌毒素)非常相似。插入膜结构中形成较大的通道,允许细胞色素c等蛋白质通过,这可能是细胞色素c释放的另一个途径。


在线虫中CED-3和CED-4的缺失突变抑制所有发育阶段的细胞死亡。在哺乳动物中,尽管Apaf-1基因缺失的小鼠没有Caspase活化,但除了神经细胞过多外,大多数器官发育是正常的。近年来的研究发现随细胞色素c释放的蛋白还有Smac(second mitochondria-derived activator of caspase)、凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)和核酸内切酶G(Endo G)。Smac能通过N端的几个氨基酸与IAPs(凋亡抑制蛋白)的BIR结构域结合,从而解除IAP对Caspase的抑制;AIF则引起核固缩和染色质断裂;EndoG可以使DNA片段化。可见即使在Caspase不参与的情况下,由线粒体途径仍可引起细胞凋亡。


在对Fas应答的细胞中,一型细胞(TypeI),如胸腺细胞,其Caspase-8有足够的活性,被Fas活化后导致细胞凋亡,在这类细胞中高表达Bcl-2不能抑制Fas诱导的细胞凋亡。在二型细胞(typeII),如肝细胞中,Fas介导的Caspase-8活化不能达到足够的水平,因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途径来放大。活化的Caspase-8将胞质中的Bid剪切,形成活性分子tBid(truncated Bid),tBid进入线粒体,导致细胞色素c释放,使凋亡信号放大。

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